Дата распечатки: 19.11.2006 Адрес страницы: http://rumedic.ru/doctors/prof_work/treatment/ic_articles_731_98/

Современное состояние проблемы лечения острого коронарного синдрома

В.Ю. Козулин

Мысль о золотом веке сродна всем народам и
доказывает только, что люди никогда не довольны
настоящим и, по опыту имея мало надежды на
будущее, украшают невозвратимое минувшее всеми
цветами своего воображения.
А.С. Пушкин

Понятие об остром коронарном синдроме вошло в язык ученых-кардиологов и клиницистов с начала 90-х годов. Возникновение этого термина связано с появлением новых данных о механизмах "обострения" ишемической болезни сердца, синтезом и внедрением в клинику новых групп фармакологических препаратов, изменением взглядов на тактику ведения больных с острой коронарной недостаточностью.
К настоящему времени доказана патогенетическая общность всех острых проявлений коронарной болезни сердца (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с зубцом Q и без зубца Q): в их основе лежит единый морфологический субстрат - разрыв атеросклеротической бляшки в коронарной артерии с формированием на поверхности разрыва в начале тромбоцитарного, а затем и фибринного пристеночного тромба, обусловливающего весь симптомокомплекс клинических проявлений. При этом определяющим фактором для развития того или иного варианта острого коронарного синдрома - нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, являются исключительно количественные характеристики процесса тромбообразования - продолжительность и степень тромботической окклюзии коронарной артерии. При ограничении коагулогического каскада в рамках начальной, тромбоцитарно-сосудистой стадии, происходит развитие клинико-лабораторного симптомокомплекса нестабильной стенокардии, проявляющейся длительным или рецидивирующим ангинозным болевым синдромом с формированием микроочагов некроза в миокарде, выявляемых только с помощью высокочувтвительных маркеров (тропонины I и Т). В случае последовательной реализации всех стадий тромбогенеза с конечным образованием фибрин-полимера и построением фибринового каркаса тромба острый коронарный синдром, как правило, манифестирует развитием трансмурального (с зубцом Q) инфаркта миокарда. Объединение различных клинических вариантов острой коронарной недостаточности под рубрикой острого коронарного синдрома также обосновано единой концепцией лечения этой категории больных: на стадии нестабильной стенокардии или нетрансмурального инфаркта миокарда, то есть при имеющемся "белом" - тромбоцитарном тромбе в месте разрыва бляшки, необходимо назначение, в первую очередь, антитромбоцитарных препаратов, при сформировавшемся "красном" - фибринном тромбе и развитии трансмурального инфаркта миокарда показано проведение фибринолитической терапии либо выполнение хирургических вмешательств по реваскуляризации миокарда.

Предпосылки для возникновения разрыва бляшки
Атеросклеротическая бляшка располагается в субэндотелиальном пространстве сосуда и состоит из богатого липидами ядра, отграниченного посредством фиброзной капсулы от так называемой покрышки бляшки, выступающей непосредственно в просвет сосуда. Основным элементом покрышки бляшки является соединительнотканный матрикс, представленный в большей части коллагеном, а также эластином. При этом бляшки, наиболее подверженные разрыву - "ранимые" бляшки имеют свои морфологические особенности: для них характерно преобладание липидного ядра наряду с значительным истончением покрышки. Основным механизмом трансформации стабильных, богатых коллагеном атеросклеротических бляшек, ответственных за наличие симптомокомплекса стабильной стенокардии напряжения I-IV классов в "ранимые", служащие пусковым механизмом развития острого коронарного синдрома, по последним данным, является воспалительный процесс с первичным вовлечением липидного ядра бляшки, а также ослабление покрышки бляшки в результате выделения медиаторов воспаления.

Демонстрацией активной воспалительной реакции внутри бляшки является обнаружение массивной макрофагальной и лимфоцитарной инфильтрации элементов бляшки при выполнении морфологических исследований биоптатов, полученных в ходе прижизненной атерэктомии, а также на аутопсийном материале. Наиболее вероятным механизмом инициации воспалительного процесса является окисление липопротеинов низкой плотности, содержащихся в больших количествах в составе липидного ядра бляшки с последующей активацией макрофагов и Т-лимфоцитов.
Следствием воспаления бляшки и важным предиктором ее разрыва является ослабление покрышки бляшки под влиянием выделяющихся из активированных макрофагов медиаторов воспаления. В норме сохранность соединительнотканного матрикса покрышки бляшки поддерживается постоянным новообразованием коллагена гладкомышечными клетками стенки сосуда. В условиях воспаления происходит подавление экспрессии гена коллагена в гладкомышечных клетках под влиянием цитокинов, в частности, g-интерферона, продуцируемого активированными Т-клетками. Помимо снижения экспрессии гена коллагена к числу эффектов g-интерферона также относится подавление пролиферации гладкомышечных клеток, что также оказывает косвенное дестабилизирующее действие на покрышку бляшки.

Вторым механизмом повреждения покрышки атеросклеротической бляшки является воздействие ферментов из группы металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин, желатиназа В), образующихся в избыточных количествах при инволюции пенистых клеток, Т-лимфоцитов и особенно макрофагов на фоне персистирующего воспаления в бляшке; также продемонстрирована способность гладкомышечных клеток к экспрессии гена коллагеназы в условиях действия воспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли, интерлейкина-1. Таким образом, при значительном увеличении активности разрушающих экстрацеллюлярный матрикс ферментов продукция их ингибиторов остается на прежнем уровне, что приводит к явному дисбалансу в сторону разрушения элементов экстрацеллюлярного матрикса коронарной артерии и увеличению риска разрыва покрышки бляшки с последующим тромбозом.

Механизм тромбообразования в результате разрыва бляшки
При возникновении разрыва атеросклеротической бляшки происходит обнажение прокоагулянтных субстанций субэндотелиального пространства сосуда, а также липидного ядра бляшки, в норме изолированных от протекающей крови клетками эндотелия.
Эндотелий помимо чисто барьерной функции активно препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов за сцет синтеза простациклина (простагландина I2), эндотелиального релаксирующего фактора, а также активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, кроме того, на поверхности эндотелиальных клеток обнаружен гликопротеид тромбомодулин, обладающий способностью к связыванию и инактивации тромбина.

Такими субстанциями являются компоненты соединительнотканного матрикса сосуда - главным образом коллаген, а также фибронектин, ламинин, витронектин и др. Высокая тромбогенность липидного ядра бляшки объясняется накоплением в ней в больших количествах тканевого фактора (тканевого тромбопластина), освобождающегося при разрушении пенистых клеток и макрофагов, также тканевый фактор содержится и в эндотелиальных клетках, но в норме им более присущи антитромботические функции.

На начальном этапе коагуляционного каскада происходит адгезия (прилипание) тромбоцитов к месту повреждения эндотелия. Процесс адгезии осуществляется благодаря наличию специфических гликопротеидных комплексов (рецепторов) в мембране тромбоцита, моментально связывающихся со своими лигандами в экстрацеллюлярном матриксе (см. табл. 1). При этом для процесса взаимодействия между лигандом и рецептором мембраны тромбоцита необходимо присутствие фактора Виллебранда, который также синтезируется клетками эндотелия сосудов.

Таблица 1. Основные гликопротеидные комплексы мембраны тромбоцитов

Гликопротеидный комплекс	Лиганды	Функция тромбоцитов
GP Ia / IIa	Коллаген	Адгезия
GP Ic / IIa	Фибронектин	"
GP Ic’/ IIa	Ламинин	"
GP Ib / IX	Фактор Виллебранда	"
GP aV / IIIa	Витронектин,  Фибронектин,  Фактор Виллебранда,  Фибриноген,  Тромбоспондин	"
GP IIb / IIIa	Фибриноген,  Фибронектин,  Фактор Виллебранда,  Витронектин,  Тромбоспондин	Агрегация

 
Таким образом, в результате адгезии на поверхности разрыва эндотелия формируется монослой тромбоцитов. Связывание рецепторов мембраны тромбоцита со своими лигандами в субэндотелии является пусковым фактором для следующей стадии тромбообразования - стадии агрегации тромбоцитов. При этом тромбоциты изменяют свою форму, становясь из дискоидных сферическими, на поверхности их мембраны появляются псевдоподии. Одновременно происходит высвобождение содержимого плотных гранул тромбоцитов, секретируются индукторы агрегации тромбоцитов - аденозиндифосфат (АДФ) и серотонин, фактор 4 тромбоцитов, тромбоцитарный фактор роста и др. Также происходит повышение активности фосфолипаз А2 и С, которые, расщепляя мембранные фосфолипиды, приводят к высвобождению арахидоновой кислоты. Далее арахидоновая кислота под влиянием циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы превращается через промежуточную стадию эндопероксидов в тромбоксан А2. Тромбоксан А2, являясь мощным индуктором агрегации тромбоцитов, также вызывает выраженную вазо- и бронхоконстрикцию.

В результате высвобождения в кровоток многочисленных проагрегантов (АДФ, серотонин, тромбоксан А2, адреналин, тромбин и др.) происходит осуществление механизма положительной обратной связи, проявляющейся в усилении первоначальной агрегации тромбоцитов с одновременным вовлечением в процесс агрегации соседних неактивированных клеток.
Единовременное действие нескольких индукторов агрегации (в противном случае в кровеносном русле постоянно образовывались бы тромбоцитарные тромбы) является стимулом к началу общего финального этапа агрегационного процесса: на мембранах псевдоподий происходят конформационные изменения IIb / IIIа рецепторов, сопровождающиеся многократным увеличением их аффиности к своим лигандам, прежде всего к фибриногену и фактору Виллебранда. Молекулы фибриногена и фактора Виллебранда, являясь мультивалентными, способны взаимодействовать одновременно с большим количеством тромбоцитов, что приводит к образованию многочисленных межклеточных "мостиков".
Таким образом, заключительной стадией процесса активации тромбоцитов является построение тромбоцитарного агрегата, представляющего собой множество активированных тромбоцитов, соединенных между собой с помощью молекул фибриногена и фиксированных к месту повреждения эндотелия посредством фактора Виллебранда .

Однако, активации тромбоцитов и формирования тромбоцитарного тромба недостаточно для развития симптомокомплекса острой коронарной недостаточности (острого коронарного синдрома), более того, большинство разрывов бляшек протекает бессимптомно и обнаруживается на аутопсийном материале у погибших от некардиальных причин больных. Помимо непосредственного разрыва бляшки для развития того или иного варианта острого коронарного синдрома необходимо одновременное стечение многих предрасполагающих факторов: замедление тока крови по сосуду, соотношение между активностью систем свертывания крови и фибринолиза, состояния тромбоцитов. Большое значение в развитии тромбоза имеет освобождение в момент разрыва бляшки тканевого фактора, сосредоточенного главным образом в липидном ядре и эндотелиоцитах покрышки бляшки и являющегося в комплексе с активной формой фактора VII активатором внешнего пути коагуляции. Концентрация фактора VII во время разрыва бляшки оказывает во многом определяющее влияние на дальнейшее развитие коронарного тромбоза и формирование симптомокомплекса острого коронарного синдрома.

Таким образом, помимо активации тромбоцитарного звена гемостаза, для возникновения клинических проявлений острого коронарного синдрома необходимо исходное состояние гиперкоагуляции к моменту разрыва бляшки. В этом отношении особенно показательны данные исследований сывороточной концентрации фибринопептида А (FPA) и фрагмента протромбина 1+2 (F1+2) - маркеров превращения фибриногена в фибрин под действием тромбина и протромбина в тромбин соответственно. У больных с различными клиническими проявлениями острого коронарного синдрома содержание в крови FPA и F1+2 значительно повышено, более того, на сегодняшний день продемонстрировано значение показателей FPA и F1+2 в плане оценки отдаленного прогноза больных после перенесенного эпизода острой коронарной недостаточности. В ходе исследований, наряду с увеличением концентраций FPA и F1+2 в остром периоде, обнаружено сохранение высоких значений F1+2 через 6 месяцев после перенесенного эпизода нестабильной стенокардии или нетрансмурального инфаркта миокарда, что указывает на персистирующую тромбинемию даже у категории относительно "стабилизированных" больных. Учитывая, что тромбин на сегодняшний день является самым сильным из известных индукторов агрегации тромбоцитов, можно предположить, что именно сохраняющаяся (предшествующая?) тромбинемия создает благоприятную почву для развития коронарного тромбоза при возникновении разрыва атеросклеротической бляшки. Эта гипотеза была проверена в ходе многоцентрового клинического исследования GUSTO IIb (см. ниже) с использованием прямого ингибитора тромбина - рекомбинантного гирудина. Однако после подведения итогов лечения более 8 тыс. больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q не получено статистических различий в конечных точках (смерть, инфаркт миокарда с зубцом Q, проведение коронарной ангиопластики) между исследуемой и контрольной (аспирин + нефракционированный гепарин) группами больных. Возможно, объяснением этому является низкая доза применяемого гирудина (в исследовании GUSTO IIa продемонстрирован реальный геморрагический эффект полной дозы гирудина) и соответствующее незначительное его влияние на характеристики образования тромбина.

Проблема лечения острого коронарного синдрома
Термин "острый коронарный синдром" является объединяющим понятием и отражает единый патогенез большой группы клинических ситуаций в неотложной кардиологии. Возможны следующие варианты манифестации острого коронарного синдрома:
• нестабильная стенокардия,
• инфаркт миокарда без зубца Q,
• инфаркт миокарда с зубцом Q.

При этом нестабильная стенокардия является самым частым из всех клинических проявлений острого коронарного синдрома и составляет около 75-80% всех эпизодов острой коронарной недостаточности в широком смысле этого слова.

К категории нестабильной стенокардии относят:
• любой эпизод ангинозного загрудинного болевого синдрома, или его эквивалент, продолжающийся в течении 20 минут и более,
• впервые возникшая (менее 2 месяцев) стенокардия напряжения, проявляющаяся в возникновении ангинозных болевых эпизодов и ограничением обычной физической активности,
• острое (менее 2 месяцев) прогрессирование стабильной стенокардии напряжения (увеличение частоты, продолжительности ангинозных эпизодов, снижение толерантности к физической нагрузке со сменой класса стенокардии по классификации Canadian Cardiovascular Society),
• вариантная стенокардия,
• ранняя постинфарктная стенокардия (ангинозный болевой синдром через 24 часа и более после возникновения начального приступа).

В практической деятельности также кроме описанных клинических характеристик принимаются во внимание данные анамнеза, объективного исследования, стандартной ЭКГ в 12 отведениях, лабораторные показатели, главным образом, маркеры повреждения кардиомиоцитов - активность МВ-фракции креатинкиназы сыворотки крови и уровень тропонина I или Т.
С целью обеспечения преемственности между различными исследованиями в рамках нестабильной стенокардии и определения единообразного подхода к этой категории больных рабочей группой экспертов во главе с E. Braunwald была предпринята попытка создания системы объективной оценки тяжести нестабильной стенокардии.

Таблица 2. Классификация нестабильной стенокардии (E. Braunwald et al., 1989)

Стенокардия	Вторичная (наличие экстракардиальной причины*)	Первичная	Постинфарктная (первые 2 недели)
Впервые возникшая тяжелая, или ускоренно развивающаяся стенокардия напряжения (менее 2 мес)	IA	IB	IC
Стенокардия покоя, подострая (в пределах 1 мес, но более 48 ч)	IIA	IIB	IIC
Стенокардия покоя, острая (в пределах 48 ч)	IIIA	IIIB	IIIC

Примечание:
* - анемии, лихорадка, инфекции, гипотензия, неконтролируемая гипертензия, тахиаритмия, необычный эмоциональный стресс, тиреотоксикоз, гипоксемия вследствие дыхательной недостаточности.

Изменения ЭКГ: инверсия или появление отрицательного зубца Т, депрессия или элевация сегмента ST или их совместное изменение;
Исходная терапия:
- нестабильная стенокардия возникла на фоне минимальной антиангинальной терапии;
- на фоне адекватной терапии;
- в присутствии максимально переносимых доз всех трех анатиангинальных препаратов, включая нитроглицерин внутривенно.

Разработанная этой группой ученых классификация нестабильной стенокардии основывалась на нескольких группах критериев (см. табл. 2):
a) клинические критерии - степень "остроты" состояния;
b) состояния, при которых дестабилизировалось течение ишемической болезни сердца, здесь выделяется так называемая "вторичная" нестабильная стенокардия, при которой нарастание ангинозного болевого синдрома возникает без прогрессирования коронарной обструкции;
c) E. Braunwald рекомендует учитывать изменения на ЭКГ во время приступа стенокардии, что, в случае их наличия указывает на тяжесть заболевания;
d) интенсивность лечения, на фоне которого возникла нестабильная стенокардия.

Эта классификация из-за крайней громоздкости не нашла сколько-нибудь серьезного применения в клинической практике, хотя в научных исследованиях она используется достаточно широко. В то же время для практических целей необходимо выделить тех больных, к которым надо применить наиболее агрессивное лечение, то есть тех, у кого ближайший прогноз хуже.
В этой связи той же группой экспертов во главе с E. Braunwald в 1994 году были выделены три класса больных с нестабильной стенокардией по степени ближайшего риска смерти и инфаркта миокарда, и, соответственно, три различных подхода к таким больным. Надо сказать, что в большинстве случаев такой подход интуитивно используется врачом.

Критериями высокого риска осложнений на госпитальном этапе являются следующие (необходимо наличие хотя бы одного):
- затяжной приступ;
- боль в покое с изменениями сегмента ST более 1 мм;
-признаки сердечной недостаточности и клапанной недостаточности, связанные с настоящим ухудшением.

Больной должен быть отнесен к группе промежуточного риска при наличии хотя бы одного из следующих критериев и отсутствии критериев высокого риска:
- наличие стенокардии покоя;
- приступы стенокардии покоя продолжаются до 20 минут или купируются нитроглицерином;
- приступы стенокардии сопровождаются преходящими изменениями зубца Т;
- ночная стенокардия;
- впервые возникшая стенокардия III или IV классов в течение первых 2-х недель;
- депрессия сегмента ST на 1 мм или более в нескольких отведениях ЭКГ;
- возраст более 65 лет.

К группе низкого риска относят больных, имеющих:
- усиление продолжительности, частоты или силы приступов стенокардии;
- снижение толерантности к нагрузке;
- впервые возникшая стенокардия более чем 2-х недельной давности.

Для стратификации больных по группам риска в последнее время предложено использовать и более сложные методики, общей основой является возможность регистрации сопутствующего повреждения кардиомиоцитов и объема миокарда, подвергающегося ишемии. Во всех случаях обнаружение признаков повреждения кардиомиоцитов (тропонины T и I) соответствует более тяжелому прогнозу. Также имеет большое значение продолжающаяся гиперкоагуляция (высокие уровни FPA и F1+2) как независимый показатель ближайшего и отдаленного прогнозов.

Необходимо отметить, что часть пациентов, имеющие один или несколько из указанных выше критериев нестабильной стенокардии, равноправно могут быть расценены как переносящие инфаркт миокарда без зубца Q. Грань между этими двумя состояниями весьма условна, для пациентов обеих категорий характерны общие механизмы развития и прогрессирования коронарной недостаточности, единый морфологический субстрат заболевания - формирование тромбоцитарного тромба в коронарной артерии. Имеющиеся различия касаются количественных изменений лабораторных показателей, данных ЭКГ, длительности болевого синдрома и т. д. Поэтому при проведении многоцентровых клинических исследований по эффективности вмешательств при остром коронарном синдроме больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q, как правило, объединяют в рамках одной клинической группы.

С практических позиций для определения врачебной тактики ведения больного с тем или иным вариантом острого коронарного синдрома принципиально важно наличие элевации или депрессии сегмента ST при первом контакте с больным. Элевация сегмента ST свидетельствует о протекании завершающих стадий развития коронарного тромбоза - формировании фибринного тромба с трансмуральным повреждением миокарда и служит показанием для экстренного проведения тромболитической терапии или коронарной ангиопластики. Другая группа больных - без элевации сегмента ST (without ST-elevation) не нуждается в проведении тромболизиса ввиду его малоэффективности и курируется с использованием антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов. Такое разделение на сегодняшний день является общепризнанным и используется при планировании и проведении большинства клинических исследований.

Лечение острого коронарного синдрома и его основной клинической формы - нестабильной стенокардии, прежде всего преследует цель предотвращения развития крупноочагового инфаркта миокарда. Именно это событие является основной твердой конечной точкой (наряду с рецидивирующим ангинозным болевым синдромом, необходимостью выполнения коронарной ангиопластики, аортокоронарного шунтирования и случаями внезапной коронарной смерти) при проведении почти всех исследований по эффективности различных методик лечения больных с острым коронарным синдромом (здесь и далее преимущественно рассматриваются формы острого коронарного синдрома без элевации сегмента ST).

Целесообразно выделение следующих направлений в терапии:
• воздействия, направленные на предотвращение и торможение развития нарастающего пристеночного тромбоза - антитромботическая терапия;
• традиционная антиангинальная терапия препаратами с гемодинамическим типом действия;
• антиангинальная терапия препаратами с метаболическим типом действия - миокардиальная цитопротекция;
• воздействия, направленные на стабилизацию и предотвращение разрыва атеросклеротической бляшки - так называемая "промежуточная" профилактика по P. Libby.
В последние годы особенно активное развитие и изучение в клинике получило направление антитромботической терапии, к настоящему времени закончены многочисленные многоцентровые клинические исследования, являющиеся на сегодняшний день основным инструментом для оценки эффективности того или иного вмешательства в условиях доказательной медицины. Освещению аспектов преимущественно антитромботической терапии и посвящен данный обзор.
Основа традиционной терапии всех проявлений острого коронарного синдрома - раннее назначение b-адреноблокаторов, при этом прежде всего следует иметь в виду b1-селективные препараты с липофильными свойствами (метопролол, бисопролол, карведилол) как обладающие кардиопротективным эффектом. Также в ряде исследований продемонстрирован положительный эффект инфузии триметазидина (предуктал, Servier) при выполнении коронарной ангиопластики, постановке стентов - то есть при артифициальных формах острого коронарного синдрома.

Аспирин
С начала 80-х годов аспирин является одним из основных средств для лечения больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, а также препаратом для первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца. Механизм действия аспирина заключается в ингибировании циклооксигеназы и предотвращении таким образом образования одного из проагрегантов - тромбоксана А2, являющегося также сильным вазоконстриктором. Действие аспирина необратимо, его эффект сохраняется на протяжении времени жизни тромбоцита, то есть 9-10 дней.
Наиболее убедительные доказательства благоприятного влияния аспирина на течение и исход острого инфаркта миокарда были получены в одном из крупных международных исследований ISIS-2 (Second International Study of Infarty Survival, 1988г.). В это исследование было включено более 17 тыс. больных с подозрением на острый инфаркт миокарда, госпитализированных не позднее чем через 24 часа после возникновения ангинозного приступа (в среднем через 5 часов). Больные были разделены на 4 группы: больным 1-й группы внутривенно вводили стрептокиназу (1 500 000 ЕД в течение 60 мин); больные 2-й группы получали аспирин в дозе 162,5 мг/сут в течение 1 мес; больным 3-й группы назначали стрептокиназу в комбинации с аспирином; больные 4-й группы не получали ни стрептокиназы, ни аспирина.

По сравнению с контрольной группой 5-недельная смертность в 1, 2, 3-й группах была ниже соответственно на 25, 23 и 42%. Особенно значительным было снижение смертности среди больных, у которых терапию начинали в первые 4 часа после развития инфаркта миокарда, - на 35, 25 и 53% соответственно. При этом лечебный эффект аспирина мало зависел от времени начала терапии после развития заболевания. Таким образом, результаты исследования ISIS-2 дают основание предполагать, что в остром периоде инфаркта миокарда аспирин по эффективности не уступает монотерапии стрептокиназой, но реже вызывает серьезные побочные явления.
4-летнее наблюдение за больными острым инфарктом миокарда, включенными в исследование ISIS-2, показало, что благоприятный эффект терапии в остром периоде заболевания сохраняется в течение нескольких лет (С. Baigent et al., 1993).

В другом исследовании RISC продемонстрирована эффективность аспирина в терапии больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q. В этом исследовании больные получали 5-дневный курс терапии аспирином в дозе 75 мг/сут., при этом рандомизация осуществлялась на протяжении 72 часов с момента поступления в стационар (после того, как был полностью исключен инфаркт миокарда), около 19% больных были рандомизированы на протяжении 24 часов. На протяжении первых двух суток терапии разница между группами плацебо и аспирина была незначительной, поскольку эффект такой дозы аспирина проявляется не сразу. В целом на фоне терапии отмечено статистически достоверное (на 53%) снижение случаев смерти и развития инфаркта миокарда с зубцом Q (The RISC Group, 1994).

Статистически достоверное снижение риска смерти, развития инфаркта миокарда с зубцом Q у пациентов с нестабильной стенокардией при терапии аспирином показано в исследовании VACS (Veterans Administrations Cooperative Study, 1983 г). В исследовании приняли участие 1266 мужчин, госпитализированных в стационар с диагнозом нестабильной стенокардии, которые были разделены на группу аспирина (165 мг/сут.) и группу плацебо. При подведении итогов через 12 недель терапии в группе аспирина отмечено уменьшение событий внезапной смерти, фатального и нефатального инфаркта миокарда на 51% по сравнению с группой плацебо.
По данным P. Theroux et al. терапия аспирином больных с острым коронарным синдромом уменьшает риск развития трансмурального инфаркта миокарда в первые 48 часов на 71%, в первые 3 месяца на 60%, в течение 2 лет на 52%.

Мета-анализ 49 контролируемых исследований с участием более 90 тыс. больных с высоким риском (т.е. больных, перенесших инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообрашения) показал, что эффективность малых (менее 160 мг/сут.), средних (160-325 мг/сут.) и высоких (500-1500 мг/сут.) доз аспирина примерно одинакова. (Antiplatelet Trialist' Collaboration, 1994).
Таким образом, аспирин в суточной дозе 325 мг (160-325 мг/сут.) является высокоэффективным средством для лечения всех клинических проявлений острого коронарного синдрома и должен применяться в возможно более ранние сроки от момента начала заболевания (Руководство по диагностике и лечению нестабильной стенокардии NHLBI, 1994). В качестве препарата для вторичной профилактики аспирин может использоваться в суточной дозе менее 165 мг.

Тиклопидин
Тиклопидин является также препаратом с антитромбоцитарными свойствами, среди возможных прямых механизмов действия тиклопидина на настоящий момент выделяют следующие:
- тиклопидин является сильным ингибитором опосредованной АДФ агрегации тромбоцитов, при этом практически не влияя на действие других проагрегантов;
- установлено, что под действием тиклопидина уменьшается связывание фибриногена с IIb / IIIa рецепторами тромбоцитов, можно предположить, что тиклопидин влияет на процесс мобилизации IIb / IIIа рецепторов в процессе агрегации тромбоцитов.

Самым серьезным недостатком тиклопидина является постепенное развитие терапевтического эффекта: антиагрегантный эффект тиклопидина обычно проявляется через 24-48 часов после приема внутрь и достигает максимума через 3-5 дней. Для полного подавления АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов необходимо применять тиклопидин в дозе 500 мг/сут. не менее 5 дней. Значительная антиагрегантная активность тиклопидина сохраняется через 72 часа после отмены препарата, а индуцируемая АДФ агрегация тромбоцитов возвращается к исходным значениям черех 4-5 дней после отмены препарата.

Таким образом, фармакодинамические характеристики тиклопидина не позволяют его использовать в неотложной терапии острого коронарного синдрома, на сегодняшний день этот препарат применяется в качестве средства вторичной профилактики у больных высокого риска как альтернатива аспирину при его непереносимости или противопоказаниях к назначению. Эффективность тиклопидина проверена в двух больших клинических исследованиях по профилактике сосудистых эпизодов у больных с цереброваскулярными заболеваниями, где продемонстрировано его преимущество перед плацебо и аспирином (см. таблицу 3).

В исследование CATS (Canadian-American Ticlopidine Study) было включено 1053 больных, которые недавно (в последние 4 месяца) перенесли тромбоэмболический инсульт, исследование TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Study) выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг/сут.) и аспирина (1300 мг/сут.). По данным исследования TASS тиклопидин продемонстрировал более высокую профилактическую эффективность по сравнению с аспирином при меньшем количестве побочных эффектов.

Таблица 3. Профилактика основных сосудистых эпизодов в исследованиях с тиклопидином у больных с цереброваскулярными заболеваниями.

Исследование	N	Период наблюдения, г	Препарат сравнения	Конечные точки	Результат	Р
CATS	1053	2	Тиклопидин 500 мг/сут. vs плацебо	Смерть, инфаркт миокарда, инсульт	Уменьшение риска по конечным точкам на 30,2%; фатальго / нефатального инсульта на 33,5%	0,006
TASS	3069	2-6	Тиклопидин 500 мг/сут. vs аспирин 1300 мг/сут	Смерть от любых причин, фатальный и нефатальный инсульт	Смерть / нефатальный инсульт – 12%; фатальный / нефатальный инсульт – 21% в пользу тиклопидина	0,048

Клопидогрель, как и тиклопидин, является производным тиенопиридина. Механизм антиагрегантного действия клопидогреля и аспирина, по-видимому, одинаковый, но выраженность этого действия более выражена у клопидогреля. В неотложной терапии острого коронарного синдрома ввиду схожих с тиклопидином фармакодинамических показателей клопидогрель также не применяется. Клопидогрель - средство вторичной профилактики у больных с высоким риском сосудистых эпизодов и непереносимостью или противопоказаниями к назначению аспирина. К настоящему времени закончено сравнительное клиническое исследование эффективности клопидогреля как средства вторичной профилактики - CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ishaemic Events), в котором на довольно большом клиническом материале (19185 больных) продемонстрировано преимущество клопидогреля перед аспирином (уменьшение риска основных сосудистых эпизодов - ишемического инсульта, инфаркта миокарда, внезапной смерти на 8,7% по сравнению с группой аспирина, p=0.043).
Таким образом, тиклопидин и клопидогрель являются на сегодняшний день высокоэффективными препаратами резерва для вторичной профилактики ишемической болезни сердца у пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к назначению аспирина.

Нефракционированный гепарин
Обычный (нефракционированный) гепарин является своеобразным прототипом для всех антикоагулянтов. Антикоагулянтное действие обычного гепарина основано на его взаимодействии с a2-глобулином плазмы антитромбином III с образованием комплекса, способного инактивировать факторы плазменного гемостаза IIa (тромбин), фактор Ха, ХIIа, XIа и IXa. При этом максимальное ингибирующее действие обычный гепарин проявляет в отношении тромбина и фактора Xa. Различные фракции гепарина обладают неодинаковой биологической активностью. В то время как высокомолекулярные фракции гепарина в одинаковой степени тормозят активность как тромбина, так и фактора Xa (в соотношении 1:1), низкомолекулярные его фракции в зависимости от молекулярной массы проявляют ту или иную степень избирательности в отношении фактора Xa (отношение анти-IIa:анти-Xa от 1:2 до 1:4).
Нейтрализуя тромбин, гепарин способен уменьшать и предупреждать агрегацию тромбоцитов, индуцируемую тромбином, однако при этом отмечено усиление агрегации тромбоцитов в присутствии других индукторов (АДФ, серотонин и др.). Способность вызывать агрегацию тромбоцитов менее выражена у гепаринов с низкой молекулярной массой, поскольку в их молекуле отсутствует активный центр для связывания с мембраной тромбоцитов.

На сегодняшний день проведение гепаринотерапии с лечебной целью возможно исключительно путем начального болюсного введения и последующей продолжительной (48-72 часа) внутривенной инфузии гепарина под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Практиковавшееся ранее прерывистое внутривенное введение гепарина не обеспечивает необходимого терапевтического эффекта ввиду значительных колебаний сывороточной концентрации гепарина и значительно чаще провоцирует возникновение кровотечений.

Нефракционированный гепарин используется при лечении нестабильной стенокардии с начала 90-х годов и относится к числу средств с доказанной эффективностью. Впервые группа ученых под руководством P. Theroux в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показала преимущество инфузии гепарина, аспирина, а также их комбинации перед плацебо в лечении нестабильной стенокардии. Однако небольшое число больных, участвующих в этом исследовании (479 больных), не позволило организаторам продемонстрировать статистически достоверные различия частоты конечных точек (рефрактерный ангинозный болевой синдром, инфаркт миокарда, смерть) между исследуемыми группами пациентов.

Oler et al. провели мета-анализ шести рандомизированных исследований по сравнению эффективности комбинации гепарин + аспирин и только аспирина у больных с нестабильной стенокардией. Суммарно в исследованиях приняли участие 1353 пациента, из них 698 получали аспирин и гепарин, 655 - только аспирин (75-165 мг/сут.). В пяти из проанализированных исследований использовалась внутривенная инфузия гепарина в течение 2-7 суток с поддержанием показателя АЧТВ в пределах 1.5-2.0 от контроля, в одном - повторные внутривенные введения. Во всех исследованиях, вошедших в мета-анализ, комбинация гепарина и аспирина была эффективнее чем лечение апирином в отдельности. Суммарный относительный риск первичных конечных точек - смерти и развития инфаркта миокарда в группе гепарин + аспирин составил 0.67 (0.44-1.02) по сравнению с группой только аспирина, таким образом, инфузия гепарина в сочетании с терапией аспирином на 33% (статистически значимо) уменьшает количество фатальных и нефатальных коронарных событий при острой нестабильной стенокардии. При анализе вторичных конечных точек получены следующие данные относительного риска: 0.68 (0.40-1.17) - для рецидивирующего ангинозного болевого синдрома; 0.82 (0.56-1.20) - для случаев смерти и развития инфаркта миокарда на протяжении времени от 2 до 12 недель после рандомизации; 1.03 (0.74-1.43) - для случаев коронарной реваскуляризации и 1.99 (0.52-7.65) - для возникновения "больших" кровотечений. Таким образом, инфузия гепарина в сочетании с назначением аспирина является высокоэффективной терапевтической стратегией ведения больных с острым коронарным синдромом, особенно в первые часы от начала развития заболевания.

В руководстве по диагностике и лечению нестабильной стенокардии NHLBI содержится рекомендация применять гепарин следующим способом: первоначально необходимо ввести болюсом 80 ЕД/кг, затем проводить инфузию со скоростью 18 ЕД/кг/час в течение 3-5 дней. Доза (скорость введения) гепарина должна титроваться по уровню АЧТВ с тем, чтобы поддерживать его в диапазоне 1.5-2.5 от контроля на протяжении всего времени инфузии. АЧТВ рекомендуется определять через 6 часов после начала введения гепарина или изменения его дозы (скорости введения), затем каждые 6 часов, пока желаемый показатель (т.е. удлинение АЧТВ в 1.5-2.5 раза) не будет получен в двух последовательных анализах. После достижения терапевтического уровня АЧТВ предлагается измерять 1 раз в сутки. Комбинирование аспирина и обычного гепарина обычно производится по схеме: 325 мг аспирина в сутки на фоне инфузии гепарина в соответствии с рекомендациями NHLBI либо та же доза аспирина и гепарин: 5000 ЕД болюсно и инфузия в течение 3-5 дней в дозе 1000-1300 ЕД/час (24000-32000 ЕД/сут.).

Однако, несмотря на доказанную клиническую эффективность гепарина, ему свойствен ряд недостатков, затрудняющих применение в неотложной кардиологической практике:
- гепарин связывается с белками плазмы крови, адсорбируется на поверхности эндотелиальных клеток, фагоцитируется макрофагами. Эти процессы приводят к утрате биологической активности вводимого гепарина и определяют плохую предсказуемость антикоагулянтного эффекта у конкретного больного;
- при назначении гепарина с лечебной целью необходим тщательный индивидуальный лабораторный контроль, в одном из крупных исследований TIMI 9B было установлено, что во время внутривенного введения гепарина АЧТВ находилось в пределах терапевтических значений только около 30% всего времени в течение суток;
- практически сложно обеспечить как минимум 48 (лучше 72)-часовую непрерывную внутривенную инфузию препарата;
- тромбоцитарный фактор IV способен инактивировать гепарин, помимо этого тромбоциты способны связывать фактор Xa и таким образом защищать его от действия гепарина;
- гепарин, ввиду больших размеров своей молекулы, не способен инактивировать тромбин, связанный с фибрином и субэндотелиальными структурами, таким образом гепарин не может активно противодействовать фибринообразованию в месте разрыва бляшки;
- гепарин способен усиливать агрегацию тромбоцитов под влиянием различных индукторов, кроме тромбина;
- показано, что при нестабильной стенокардии применение гепарина с поддержанием АЧТВ в 2 раза выше контроля сопровождается быстрым снижением уровня фибринопептида А (FPA), однако снижения уровня фрагмента протромбина 1+2 (F1+2) не происходит. Таким образом, уменьшая активность тромбина, гепарин не влияет на его образование и риск тромбоза во время терапии гепарином сохраняется;
- действие гепарина продолжается только в течение его непрерывной внутривенной инфузии, более того, после прекращения гепаринотерапии наблюдается реактивация тромботического процесса с возможным развитием инфаркта миокарда;
- частота иммунной тромбоцитопении на фоне введения гепарина составляет 1-3%, ее возникновение связано с появлением антител к гепарину и компонентам мембраны тромбоцитов, которые активируют тромбоциты и вызывают распространенный тромбоз микрососудов, сама тромбоцитопения носит вторичный характер и образуется в результате потребления тромбоцитов в образующихся тромбах.

Таким образом, на сегодняшний день, нефракционированный гепарин является классическим средством для лечения всех проявлений острого коронарного синдрома и демонстрирует высокую эффективность как при монотерапии, так и особенно в сочетании с назначением аспирина. Однако высокая дороговизна и многочисленные технические сложности в проведении гепаринотерапии заставляет искать реальную альтернативу обычному гепарину.

Низкомолекулярные (Фракционированные) гепартины
Низкомолекулярные гепарины представляют собой продукт ферментативной или химической деполимеризации обычного гепарина и имеют молекулярную массу от 3400 до 6400 Д. Показано, что получаемые в процессе деполимеризации низкомолекулярные фракции гепарина обладают новыми фармакодинамическими свойствами и имеют значительные преимущества при их применении перед обычным гепарином.

Механизм действия низкомолекулярных гепаринов также заключается во взаимодействии с a2-глобулином плазмы антитромбином III и ингибировании таким образом факторов плазменного гемостаза, прежде всего тромбина (фактор IIa) и фактора Ха (см.выше). При этом соотношение ингибирующего эффекта (анти-IIa:анти-Ха), составляющего для обычного гепарина 1:1, у низкомолекулярных фракций гепарина находится в диапазоне 1:2 - 1:6, то есть они обладают способностью блокировать процесс тромбообразования на более ранней, "проксимальной" стадии. Учитывая существование положительной обратной связи на разных ступенях коагуляционного каскада, можно ожидать, что низкомолекулярные гепарины смогут непосредственно противодействовать процессу образования тромбина.

Кроме этого низкомолекулярные гепарины резистентны к инактивирующему влиянию фактора 4 тромбоцитов и не усиливают их агрегацию под влиянием различных индукторов, также при использовании низкомолекулярных гепаринов отмечена значительно меньшая частота развития тромбоцитопении.

К числу преимуществ низкомолекулярных гепаринов, связанных с практикой их применения можно отнести:
- значительно лучшую по сравнению с обычным гепарином предсказуемость антитромботического эффекта ввиду отсутствия связывания с плазменными белками и мембранами эндотелиоцитов, соответственно терапия низкомолекулярными гепаринами не требует столь тщательного индивидуального лабораторного контроля;
- большую биодоступность (до 90% после глубокой подкожной инъекции) низкомолекулярных гепаринов, что позволяет назначать их подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью;
- более продолжительную антитромботическую активность (Т1/2 более 4,5 часов после внутривенного введения против 50-60 мин у обычного гепарина), с возможностью назначения 1-2 раза в сутки.

В настоящее время используется около 10 препаратов низкомолекулярных гепаринов, однако эффективность в лечении острых коронарных синдромов в условиях крупных рандомизированных, с применением плацебо исследований к настоящему времени доказана лишь относительно трех - дальтепарина, эноксапарина и надропарина (ФРАГМИН™, КЛЕКСАН™ и ФРАКСИПАРИН™ соответственно).
Здесь уместно подчеркнуть, что каждый низкомолекулярный гепарин является исключительно самостоятельным препаратом, терапевтический потенциал которого в большей мере определяется технологией его производства.
На настоящий момент закончены клинические исследования эффективности препаратов низкомолекулярных гепаринов при лечении больных с различными клиническими проявлениями острого коронарного синдрома.

Исследование FRISC (Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease Study) - первое крупное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование эффективности низкомолекулярного гепарина дальтепарина у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q. В исследовании приняли участие 1506 больных, обязательным условием включения в исследование являлись изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ. Дизайн исследования предполагал сравнение двух терапевтических стратегий: применение дальтепарина подкожно в дозе 150 МЕ/кг в первые 5-7 дней с интервалом 12 часов и последующим введением фиксированной дозы 7500 МЕ однократно в сутки на протяжении 35-45 дней либо плацебо. Вмешательства в обеих группах выполнялись на фоне терапии аспирином в дозе 75 мг/сут., первая доза 300 мг/сут. Вследствие значительной частоты геморрагических осложнений на начальных этапах исследования при дозе дальтепарина 150 МЕ/кг Комитет по безопасности уменьшил дозу препарата до 120 МЕ/кг, сократив число "больших" кровотечений до приемлемого уровня.

При подведении итогов исследования использовались суммарные конечные точки - общее число случаев смерти, развития инфаркта миокарда, процедур реваскуляризации и внутривенного введения обычного гепарина в каждой из групп больных. Анализ FRISC по результатам первых 6 дней лечения показал высокодостоверное снижение кумулятивной частоты случаев смерти и развития инфаркта миокарда на 63% в группе дальтепарина по сравнению с группой плацебо: в группе дальтепарина частота этих событий составила 1.8%, в группе плацебо 4.8% (p= 0.001). К 35-45 дню положительные эффекты дальтепарина сохранялись, суммарная конечная точка для группы дальтепарина составила 20,5% и 25,7% для группы плацебо (p=0.011). Изолированные показатели частоты смерти и инфаркта миокарда также были меньшими в группе дальтепарина, однако отличия не были статистически значимыми. Снижение дозы дальтепарина и переход к однократному введению 7500 МЕ сопровождались увеличением частоты коронарных эпизодов, что свидетельствует о реактивации стенокардии, а к 4-5 месяцу изучавшиеся показатели существенно не различались между группами.
Таким образом, в данном исследовании дальтепарин продемонстрировал высокую эффективность по сравнению с плацебо при его назначении в полной терапевтической дозе у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q, однако при отмене препарата наблюдается нивелирование достигнутых ранее эффектов лечения.

Исследование FRIC (Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease) было первым сравнительным исследованием низкомолекулярного и обычного гепаринов у пациентов с нестабильной стенокардией и инфактом миокарда без зубца Q. В исследование суммарно было включено 1482 больных (первые 72 часа заболевания), протокол предусматривал две фазы исследования: первая (открытая) фаза, в которой на протяжении первых 6 суток заболевания применялся либо дальтепарин (120 МЕ/кг с интервалом в 12 ч), либо внутривенная инфузия нефракционированного гепарина в течение минимум 48 часов с поддержанием АЧТВ на уровне 1,5 от исходных значений и продолжение гепаринотерапии подкожно до 6 суток в дозе 12 500 ЕД дважды в сутки. В обеих группах назначался аспирин в дозе 75-165 мг/сут в зависимости от практики конкретного учреждения, участвующего в исследовании. Во вторую фазу исследования (двойной слепой метод) с 6-х по 45-е сутки нрименялся либо дальтепарин в дозе 7500 МЕ однократно в сутки, либо плацебо.

Сравнение двух режимов антикоагулянтной терапии в острую фазу заболевания не показало каких-либо преимуществ одного перед другим. Так, кумулятивная частота основных коронарных событий - случаев смерти, развития инфаркта миокарда, рецидивов анигинозных приступов в первые 6 дней наблюдения в группе дальтепарина составила 9,3%, в группе обычного гепарина 7,6% (p=0.33). Частота случаев смерти и инфаркта миокарда была одинаковой - 3,9 и 3,6%, а предпринятой реваскуляризации 4,8% и 5,3% соответственно (различия недостоверны). Во второй фазе исследования кумулятивная частота случаев смерти и инфаркта миокарда среди больных, получавших дальтепарин, составляла 4,3%, плацебо - 4,7%. Показатель смертности с 6-х по 45-е сутки в обеих группах составлял 2%.

Таким образом, на основе данных, полученых в исследованиях FRISC и FRIC, можно утверждать о преимуществе терапии дальтепарином в комбинации с аспирином перед терапией только одним аспирином в остром периоде заболевания. При этом первое из проведенных сравнительных исследований (FRIC) не показало различий в эффективности обычного и низкомолекулярного гепаринов по отношению к основным конечным точкам. Однако неудачное планирование и организация исследования FRIC (открытая начальная фаза и др.) затрудняет объективную оценку его результатов.
Исследование ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study) было проведено с целью изучения сравнительной эффективности другого низкомоекулярного гепарина эноксапарина у больных с острым коронарным синдромом. Под наблюдением находился 3171 больной, рандомизированные в течение ближайших 24 часов от момента возникновения острой ишемии миокарда без элевации сегмента ST на ЭКГ. Дизайн исследования предусматривал сравнение двух терапевтических стратегий: применение эноксапарина из расчета 1 мг/кг подкожно дважды в сутки либо непрерывной внутривенной инфузии обычного гепарина (первоначально болюсом вводили 5000 ЕД) под контролем АЧТВ, которое увеличивали в 2 раза по сравнению с контрольными значениями. Во всех группах применялся аспирин в дозе 100-325 мг/сут. длительность антикоагулянтной терапии колебалась от 48 часов до 8 суток, составляя в среднем 2,6 сут.

При оценке на 14-е сутки кумулятивная конечная точка (случаи смерти, инфаркта миокарда, рецидивирование стенокардии с изменениями на ЭКГ) в группе эноксапарина отмечена в 16,6%, в группе применения обычного гепарина в 19,8% случаев (p=0,019). К 30-м суткам наблюдения этот показатель составил соответственно 19,8 и 23,3% (p=0,016). Реваскуляризация достоверно реже применялась в группе эноксапарина - 27,7%, в то время как в группе обычного гепарина у 32,2% больных (p=0,001). Большие кровотечения отмечены в обеих подгруппах с одинаковой частотой. К настоящему времени готовы и итоги годового наблюдения за больными, участвующими в исследовании ESSENCE: комбинированная конечная точка прослежена у 32% больных из группы эноксапарина и у 35,7% больных (p=0,022), получавших обычный гепарин.
Таким образом, эноксапарин показал значительное, достоверное превосходство в эффективности над инфузией обычного гепарина как в остром периоде заболевания - снижение риска основных коронарных событий на 16,2% к 14-м суткам наблюдения, так и при анализе через 30 дней и 1 год: разница в группах составила соответственно 15,1% и 10,4%.

TIMI 11B (Thrombolysis in Myocardial Infarction 11B Trial) - наиболее крупное из проводимых сравнительных клинических исследований низкомолекулярных гепаринов. В исследовании участвовали 3910 больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда, рандомизация выполнялась в первые 24 часа от возникновения заболевания. Протокол исследования был спланирован с целью сравнения эффективности двух терапевтических стратегий: применение обычного гепарина внутривенно болюсно в дозе 70 ЕД/кг с последующей непрерывной внутривенной инфузией (поддержанием АЧТВ на уровне 1,5-2,5 от исходных значений) в течение 3-8 дней (в среднем 3 дня) и низкомолекулярного гепарина эноксапарина. Эноксапарин назначался в "острой фазе" заболевания первоначально внутривенно болюсом в дозе 30 мг, затем подкожно дважды в сутки в дозе 1 мг/кг в течение 8 дней (в среднем 4,6 дней). Амбулаторная фаза лечения эноксапарином предполагала использование его в дозе 40 мг подкожно 2 раза в сутки при массе тела менее 65 кг и 60 мг при массе тела более 65 кг, пациенты группы обычного гепарина в амбулаторную фазу лечения получали плацебо. В обеих группах в течение всего периода наблюдения назначался аспирин в дозе 100-325 мг.

При анализе результатов исследования обнаружено явное превосходство эноксапарина перед обычным гепарином в эффективности предотвращения основных коронарных событий (первичные конечные точки - смерть, развитие инфаркта миокарда, ургентная реваскуляризация) - см. табл.4.

Табл. 4 Результаты исследования TIMI 11B

Время наблюдения	Препарат	Частота первичных конечных точек	Р
8 ДЕНЬ	НФГ Эноксапарин	14,5% 12,4%	0,048 (OR 0.83)
43 ДЕНЬ	НФГ Эноксапарин	19,7% 17,3%	0,048 (OR 0.85)

Circulation. 1999;100:1593-1601

Примечание:
OR: odds ratio

Однако в группе эноксапарина отмечено значимое увеличение больших кровотечений по сравнению с плацебо в амбулаторную фазу исследования (2,9% vs 1,5%; р=0,021), в острую фазу по частоте кровотечений группы не различались между собой.
E.M. Antman et al. выполнили мета-анализ эффективности эноксапарина в сравнении с обычным гепарином по данным исследований ESSENCE и TIMI 11B (n=7081). При сравнении совокупных данных продемонстрировано высокодостоверное снижение риска первичных конечных точек более чем на 20% в группе эноксапарина (см. табл.5).

Табл 5. Данные мета-анализа исследований ESSENCE и TIMI 11B.
  

	Уменьшение риска	OR	P
8 ДЕНЬ	21%	0,71	0,02
14 ДЕНЬ	21%	0,79	0,0005
43 ДЕНЬ	20%	0,80	0,0006

Circulation. 1999;100:1602-1608

Примечание:
OR: odds ratio

Последнее из завершенных на момент написания обзора рандомизированное сравнительное клиническое исследование низкомолекулярных гепаринов FRAX.I.S. (Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q wave myocardial infarction: FRAX.I.S.) выполнено с целью сравнения трех терапевтических стратегий применения низкомолекулярного гепарина надропарина и обычного нефракционированного гепарина при лечении больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q. Всего рандомизировано 3468 пациентов в течение первых 48 часов развития заболевания. Больным группы обычного гепарина при включении в исследование внутривенно болюсом вводился гепарин в дозе 5000 ЕД, затем путем непрерывной инфузии в течение 6±2 дней с поддержанием АЧТВ в пределах 1,5-2,5 от контроля. Группа надропарина была разделена на две подгруппы: в одной из них при рандомизации внутривенно вводился болюс надропарина в дозе 86 МЕ/кг, а затем надропарин использовался подкожно дважды в сутки также в дозе 86 МЕ/кг в течение 6±2 дней. В другой подгруппе также в момент рандомизации внутривенно вводился болюс надропарина в дозе 86 МЕ/кг, однако последующее подкожное введение надропарина в дозе 86 МЕ/кг дважды в сутки продолжалось 14 дней. В обеих группах пациенты получали аспирин в дозе 100-325 мг.

При анализе частоты первичных конечных точек достоверных преимуществ надропарина перед обычным гепарином не удалось выявить как через 6, так и через 14 дней терапии (см. табл 6).

Таблица 6. Результаты исследования FRAX.I.S.
  

Группа	Период наблюдения, дни	Частота первичных конечных точек *	Р
НФГ	6  14	14,9% 18,1%	Надропарин 6 vs НФГ 0,85
НАДРОПАРИН 6	6  14	13,8%  17,8%	Надропарин 14 vs НФГ
НАДРОПАРИН 14	6   14	15,8%  20,0%	0,24

  Eur Heart J 1999 Nov;20(21):1553-62
________________________________________
* Смерть, развитие инфаркта миокарда, ургентная реваскуляризация, рецидивирование неста-бильной стенокардии. Абсолютные различия в частоте первичных конечных точек 0,3% для НАДРОПАРИН 6:НФГ и +1,9%(!) для НАДРОПАРИН 14:НФГ

В подгруппе НАДРОПАРИНа 14 также отмечена достоверно более высокая частота возникновения больших кровотечений по сравнению с НФГ: 3,5% vs 1,6%; Р=0,0035.
Подводя итог, можно отметить, что низкомолекулярные гепарины на сегодняшний день являются средствами для лечения различных клинических проявлений острого коронарного синдрома с доказанной эффективностью. При этом следует иметь в виду значительную гетерогенность данной группы препаратов, каждый представитель которой обладает уникальным спектром терапевтического действия (см. результаты исследования FRAX.I.S. - при достоверном увеличении количества кровотечений не продемонстрировано значимого клинического эффекта) .

В рандомизированных клинических испытаниях доказано преимущество только эноксапарина, надропарин и дальтепарин могут применяться в комбинации с аспирином наравне с инфузией обычного гепарина как равноэффективные методики.

Существенным является и экономический аспект лечения: согласно проведенным многочисленным фармакоэкономическим исследованиям, терапия низкомолекулярными гепаринами позволяет добиться значительного экономического эффекта за счет лучших исходов заболевания и сокращения затрат на лабораторные исследования, регоспитализации, проведение инвазивных вмешательств.
Перспективной является возможность длительного, включая домашнее, лечения низкомолекулярными гепаринами больных из категории высокого риска, а также пролонгирование лечения на амбулаторном этапе после выписки из стационара.
Источник: http://www.rusmedserv.com/